¡Atención!
Estudio Computacional
Hipoxia cerebral
Los animales necesitan oxígeno para convertir los alimentos en energía útil. La importancia fundamental del oxígeno se ha entendido durante siglos, pero se ha desconocido cómo las células se adaptan a los cambios en los niveles de oxígeno.
William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza descubrieron cómo las células pueden sentir y adaptarse a la disponibilidad cambiante de oxígeno. Identificaron la maquinaria molecular que regula la actividad de los genes en respuesta a niveles variables de oxígeno.
Los descubrimientos fundamentales de los galardonados con el Premio Nobel medicina/fisiología de 2019 revelaron el mecanismo para uno de los procesos adaptativos más esenciales de la vida. Establecieron las bases para nuestra comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan el metabolismo celular y la función fisiológica. Sus descubrimientos también han allanado el camino para nuevas y prometedoras estrategias para combatir la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades.
El oxígeno, con la fórmula O2, constituye aproximadamente una quinta parte de la atmósfera de la Tierra. El oxígeno es esencial para la vida animal: es utilizado por las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células animales para convertir los alimentos en energía útil. Otto Warburg, ganador del Premio Nobel de Fisiología/Medicina de 1931, reveló que esta conversión es un proceso enzimático.
Durante la evolución, se desarrollaron mecanismos para garantizar un suministro suficiente de oxígeno a los tejidos y las células. El cuerpo carotídeo, adyacente a los vasos sanguíneos grandes a ambos lados del cuello, contiene células especializadas que detectan los niveles de oxígeno en la sangre. El Premio Nobel de Fisiología/Medicina de 1938 a Corneille Heymans hizo descubrimientos que muestran cómo la detección de oxígeno en la sangre a través del cuerpo carotídeo controla nuestra frecuencia respiratoria al comunicarse directamente con el cerebro.
El oxígeno es esencial: sin él, nuestras células mueren rápidamente. Debido a esto, existe un sistema dedicado que monitorea la cantidad de oxígeno para obtener respuestas cuando los niveles se reducen (lo que se denomina hipoxia). Las células privadas de oxígeno envían señales que le indican al cuerpo que cree más glóbulos rojos y construya más vasos sanguíneos. Además, las células privadas de oxígeno reprograman su metabolismo para cambiar la producción de energía hacia vías que no necesitan tanto oxígeno, por ejemplo, al disminuir la piruvato deshidrogenasa (ver archivo PDB en el simulador 3D) y aumentar la lactato deshidrogenasa (ver archivo PDB en el simulador 3D). Los laureados con el Premio Nobel de Fisiología/Medicina descubrieron los detalles moleculares de este proceso central de detección de oxígeno, denominado sistema HIF (Factor Inducible por Hipoxia).
El factor α inducible por hipoxia (HIF-α) es el interruptor central que permite que las células respondan al oxígeno limitante. Es una proteína de aproximadamente 800 aminoácidos de longitud, con varios elementos funcionales. La estructura que se muestra aquí, digitalizada en archivos PDB que incluyen una pequeña porción de su región central, con residuos de hidroxiprolina que son claves en el proceso:
- Ver archivo PDB en el simulador 3D con su con hidroxiprolina en rojo.
Complejo de un péptido de HIF-α (rosa, con prolina en rojo), pVHL (azul) y dos elonginas (verde). El recuadro muestra un primer plano de la prolina hidroxilada.
Cuando el oxígeno es abundante, estas prolinas son hidroxiladas por enzimas PHD
- Ver archivo PDB que es una prolil hidroxilasas HIF con ácido 2-oxoglutárico o α-cetoglutárico en el simulador 3D.
Luego, la hidroxiprolina es reconocida por un complejo que incluye pVHL (supresor tumoral de la enfermedad de von Hippel-Lindau) que se dirige a HIF-α para la ubiquitinación -la ubiquitina se une a la proteína blanco y la marca para ser hidrolizada por un complejo de proteasas o proteosoma 26S- , estructura de la ubiquitina) y degradación por los proteosomas -es un complejo multiproteico grande y muy conservado cuya función principal es la degradación enzimática de proteínas.- PROTEOSOMA DE THERMOPLASMA ACIDOPHILUM). Por lo tanto, a niveles normales de oxígeno, HIF-α se degrada continuamente y las células continúan como de costumbre.
Cuando el oxígeno es bajo, el HIF-α no está hidroxilado ni degradado por los proteasomas, por lo que entra en acción. Se mueve hacia el núcleo y se asocia con una proteína compañera, llamada HIF-β. Juntos, se unen a muchos sitios en el genoma y promueven la transcripción de genes involucrados en el metabolismo bajo en oxígeno y remodelan el sistema circulatorio para mejorar el suministro de oxígeno. La estructura que se muestra aquí en el simulador 3D) que incluye la parte de unión al ADN del complejo unido a un fragmento corto de ADN. Los colores en el simulador 3D comparados con el dibujo de abajo cambian a: complejo de HIF-α (verde), HIF-β (gris) y ADN (amarillo).
Complejo de HIF-α (rosa), HIF-β (amarillo) y ADN (azul).
Además de la adaptación rápida controlada por el cuerpo carotídeo a bajos niveles de oxígeno (hipoxia), existen otras adaptaciones fisiológicas fundamentales. Una respuesta fisiológica clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO) (ver en el simulador 3D), que conduce a una mayor producción de glóbulos rojos (eritropoyesis). La importancia del control hormonal de la eritropoyesis ya se conocía a principios del siglo XX, pero la forma en que este proceso fue controlado por el O2 siguió siendo un misterio.
Cuando los niveles de oxígeno son bajos (hipoxia), HIF-1α está protegido de la degradación y se acumula en el núcleo, donde se asocia con ARNT y se une a secuencias de ADN específicas (HRE) en genes regulados por hipoxia (1). A niveles normales de oxígeno, el proteasoma degrada rápidamente HIF-1α (2). El oxígeno regula el proceso de degradación mediante la adición de grupos hidroxilo (OH) a HIF-1α (3). La proteína VHL puede reconocer y formar un complejo con HIF-1α que conduce a su degradación de una manera dependiente del oxígeno (4).
Ver el sitio activo de PHD2 con en el simulador 3D.
Ver el sitio activo de PHD2 con en el simulador 3D.
Complejos de PHD2 (azul) con análogos de sustrato (amarillo) y con un fármaco de prueba (verde). Un péptido de HIF-α está en rosa. El ion metálico es normalmente hierro, pero se ha cambiado a manganeso (magenta) en estas estructuras.
Gracias al trabajo innovador de estos premios Nobel, sabemos mucho más sobre cómo los diferentes niveles de oxígeno regulan los procesos fisiológicos fundamentales. La detección de oxígeno permite a las células adaptar su metabolismo a niveles bajos de oxígeno: por ejemplo, en nuestros músculos durante el ejercicio intenso. Otros ejemplos de procesos adaptativos controlados por la detección de oxígeno incluyen la generación de nuevos vasos sanguíneos y la producción de glóbulos rojos. Nuestro sistema inmunológico y muchas otras funciones fisiológicas también están afinadas por la maquinaria de detección de O2. Incluso se ha demostrado que la detección de oxígeno es esencial durante el desarrollo fetal para controlar la formación normal de vasos sanguíneos y el desarrollo de placenta.
La detección de oxígeno es fundamental para una gran cantidad de enfermedades. Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia renal crónica a menudo sufren de anemia severa debido a la disminución de la expresión de EPO. EPO es producido por células en el riñón y es esencial para controlar la formación de glóbulos rojos, como se explicó anteriormente. Además, la maquinaria regulada por oxígeno tiene un papel importante en el cáncer. En los tumores, la maquinaria regulada por oxígeno se utiliza para estimular la formación de vasos sanguíneos y remodelar el metabolismo para la proliferación efectiva de células cancerosas. Intensos esfuerzos continuos en laboratorios académicos y compañías farmacéuticas ahora se centran en el desarrollo de medicamentos que pueden interferir con diferentes estados de enfermedad, ya sea activando o bloqueando la maquinaria de detección de oxígeno.
